Koning Karel I van Spanje was de kleinzoon van de Reyes Católicos (katkolieke vorsten) Isabella I van Castilië en Ferdinand II van Aragón. Hij is in Nederland beter bekend als Karel V, keizer van het Heilige Roomse rijk. In die rol voerde hij vrijwel onafgebroken oorlog met Frankrijk, de Ottomanen en vooral met de protestanten in zijn rijk. Het was het in die tijd sterke Castilië dat voor zijn veldtochten de financiële middelen leverde.
De erfenis van de katholieke vorsten
Toen in 1504 koningin Isabella I overleed liet zij het rijk Castilië na aan haar dochter Johanna van Castilië die gehuwd was met Filips de Schone, zoon van Maximiliaan I van Habsburg de keizer van het Heilige Roomse rijk en aartshertog van Oostenrijk. In de wetenschap dat Johanna mentaal niet in staat zou zijn het koningschap uit te oefenen, had Isabella in haar testament bepaald dat haar man, Ferdinand II, het regentschap over Castilië op zich zou nemen, maar deze besloot dat Filips naast Johanna als koning Filips I zou moeten gaan regeren en trok zich terug in zijn eigen koninkrijk Aragón. Filips I overleed echter al in 1506, wat Ferdinand dwong het regentschap op zich te nemen totdat Karel, de zoon van Johanna, meerderjarig zou worden.
Karel I, koning van Spanje
Karel I werd geboren op 24 februari 1500 te Gent in Vlaanderen. Voor zijn opvoeding zorgde zijn tante Margareta, regentes over de Lage Landen, die hem vertrouwd maakte met kunst en cultuur. Zijn moedertaal was het Frans, de taal die aan het hof gesproken werd, maar hij beheerste ook het Nederlands. Karel groeide op als een vroom man, vooral vanwege de invloed die Adriaan van Utrecht – de latere en enige Nederlandse paus ooit, Adrianus – op hem had. Maar wie het meeste heeft bijgedragen aan de vorming van Karel was Willem van Croÿ, telg uit een machtige Vlaamse familie die zich altijd dienstbaar had gemaakt aan de Bourgondische hertogen. Willem van Croÿ werd in 1509 benoemd tot Karels kamerheer. Hij was een harde leermeester die Karel zo goed mogelijk wilde voorbereiden op zijn toekomstige taken.
In 1517 vertrok Karel met zijn hofhouding richting Spanje om daar op 9 februari tot koning Karel I van Castilië te worden ingezworen. Omdat de Castilianen vreesden dat de nieuwe koning, die praktisch geen woord Spaans sprak en een hof meebracht dat vrijwel geheel uit Vlamingen bestond, Castilië zou gaan gebruiken als melkkoe voor zijn imperiale ambities, werden hem wel enkele voorwaarden gesteld. Zo wenste men geen verdere benoemingen aan het hof van buitenlanders en werd een verbod gelegd op uitvoer van waardevolle metalen en paarden. Ook werd Karel verplicht Spaans te leren.
Keizer Karel V
Begin 1519 overleed Maximiliaan I, keizer van het Heilige Roomse rijk en het was onder andere kamerheer Willem van Croÿ die zich inzette om Karel I op de keizerlijke troon te krijgen (de keizerstitel werd niet overgedragen via overerving, maar via verkiezing door keurvorsten). De daaraan verbonden kosten werden verhaald op de Castilianen die flinke belastingen kregen opgelegd. Dat was zeer tegen de zin van een aantal bestuurders van belangrijke Castiliaanse steden die niet alleen bezwaar maakten tegen de op korte termijn te betalen belastingen, maar ook vreesden dat met de kroning van Karel I tot keizer, Castilië zou degraderen tot een dependance van het Habsburgse rijk.
De steden begonnen zich te roeren, waarop Karel in maart 1520 de Cortes ontbood in Santiago de Compostela om de oppositie de kop in te drukken en toestemming te vragen voor extra gelden om zijn uitgaven in Duitsland af te dekken. Maar de Cortes aarzelde, mede vanwege een verklaring afgelegd door een aantal geestelijken die luidde dat het verzoek van de koning diende te worden afgewezen. Wanneer Karel I geen rekening hield met zijn onderdanen, zouden volgens de opstellers van de verklaring de Comunidades de belangen van het koninkrijk moeten verdedigen. Het was voor het eerst dat deze benaming voor de Castiliaanse stedelijke gemeenschappen verscheen en de inwoners met comuneros werden aangeduid. Karel ontbond de Cortes om hen na een maand in La Coruña opnieuw bijeen te roepen en zijn wensen door te drukken, waarna hij richting Duitsland vertrok voor zijn kroning tot keizer als Karel V. Hij liet zijn Spaanse rijk achter in handen van zijn leermeester Adriaan van Utrecht, toentertijd grootinquisiteur van Castilië.
Opstand van de Comunidades in Castilië
Toledo was de eerste Comunidad die zich verzette tegen wat door hen gezien werd als de Vlaamse overheersing. Onder leiding van de plaatselijke commandant van Toledo, Juan de Padilla, wisten de opstandelingen de macht over de stad in handen te nemen. In juni zond Toledo een voorstel naar de steden die een stem hadden in de Cortes dat aansloot op de eerder geformuleerde eisen op het moment van Karels kroning. In eerste instantie reageerden slechts enkele steden op de oproep van Toledo, maar toen Juan de Padilla met zijn milities optrok richting Segovia om daar de opstand te steunen, sloeg de vlam in de pan. Andere steden, waaronder de hofstad Valladolid, sloten zich aan bij de opstand. Steden in het noorden, zoals Burgos, maar ook de belangrijke Andalusische centra als Sevilla, Cádiz en Córdoba, bleven trouw aan de koning.
De legermacht van de rebellen zette koers richting Tordesillas, waar de rebellerende steden de Junta van Tordesillas smeedde die zich opstelde als een revolutionaire regering. Het definitieve treffen tussen de koninklijke troepen en het leger van Padilla vond plaats in de slag van Villalar. De koninklijke cavalerie bleek oppermachtig en de comuneros verloren meer dan duizend man. Padilla en enkele andere leiders werden direct daarop onthoofd.
Opstand van de Germanías in Aragón
Net als Castilië zuchtte Aragón onder de zware belastingen die Karel I had opgelegd. Bovendien leed Aragón onder de piraterij van Berbers, afkomstig uit Noord-Afrika. Aanvallen die vooral de Germanías troffen (germà is het equivalent in het Valenciaans van het Spaanse hermano, dat broer betekent). De Germanías waren gilden of broederschappen van handwerkslieden die de kuststreken bevolkten. In 1519 brak de pest uit, die aan tal van inwoners van de stad Valencia het leven kostte. De stedelijke elite vluchtte, waarop de bevolking in opstand kwam. Bijgelovig als zij waren, hadden zij het vooral gemunt op de mudéjares, Moslims die in de door christenen op de Moren veroverde gebieden waren blijven wonen en die zij ervan verdachten de epidemie te hebben veroorzaakt. Het lukte de regering niet dit oproer de kop in te drukken, waarna de Germanías het machtsvacuüm opvulden en de Junta de los Trece, Raad van Dertien, bestaande uit de vertegenwoordigers van elk van de gilden, het bestuur over Valencia overnam.
Koning Karel reageerde vanuit Aken. Met de benoeming van de Castiliaanse oorlogsheld Diego Hurtado de Mendoza tot onderkoning van Aragón, steeg de spanning ten top. De Raad van Dertien verjoeg de Castiliaan en greep opnieuw de macht. Tal van steden volgden met de instelling van Raden van Dertien en de opstand mondde uit in een complete burgeroorlog.
Mendoza maakte een eind aan de revolte door degenen die zich overgaven genereus te behandelen en in december 1522 nam hij de macht weer in handen. Achthonderd doodstraffen werden uitgesproken en de steden die in opstand waren gekomen kregen zware schadeloosstellingen opgelegd.
Gevolgen van de opstand
Geprobeerd werd om op grote schaal de mudéjares te bekeren, desnoods onder dwang. Maar dat bleek een uiterst moeizaam karwei. Aan de validiteit van de bekeringen werd getwijfeld en Karel I legde deze kwestie voor aan een commissie van theologen en juristen. In 1525 concludeerde de commissie dat geen sprake was geweest van gedwongen bekeringen, maar van een ‘vrije keuze tussen de doop ondergaan of de doodstraf’. Voortzetting van de bekeringen achtte de commissie wenselijk. Deze geloofsijver leidde tot het ingewikkelde maatschappelijke probleem van de moriscos, zoals de bekeerlingen genoemd werden. In de eerste plaats kregen de moriscos door hun bekering dezelfde status als de christelijke arbeiders, wat de landeigenaren beroofde van hun goedkope moslim-arbeidskrachten. Een tweede probleem vormde het antwoord dat de bekeerde moslims hadden op de gedwongen bekeringen. Verdediging van hun geloof tot het einde, het martelaarschap, is volgens de Koran een veel te zwaar offer en in geval van dwang is het gepermitteerd het eigen geloof te verbergen of een andere overtuiging te simuleren. Deze vorm van lijdelijk verzet wordt de taqiyya genoemd.
Het wantrouwen dat bestond bij de rooms-katholieke clerus en de regering over de echtheid van het christelijk geloof van de moriscos leidde tot verhoogde activiteit van de Inquisitie en uiteindelijk na bijna een eeuw van gedwongen bekeringen tot uitwijzing van de moriscos in 1609.
Terugkeer en huwelijk
Toen Karel na de keizerverkiezing in 1522 terugkeerde naar Spanje, bleek hij veel te hebben geleerd. Niet alleen besefte hij dat zijn eerste optreden in 1517 in hoge mate had bijgedragen tot het opvlammen van de opstanden, maar ook dat de stabiliteit van Spanje en met name van Castilië, van cruciaal belang was voor de realisatie van zijn imperiale ambities. Hij wilde de Spanjaarden voor zich winnen en was zo wijs geweest Spaans te leren. Bovendien viel het in de smaak bij de Castilianen dat hij besloot iemand te huwen die afkomstig was van het Iberisch schiereiland en wel zijn nicht Isabella, prinses van Portugal. Voor dit huwelijk was pauselijke goedkeuring nodig en het werd in 1526 gesloten. Hoewel gesloten uit politieke motieven, bleek het een stabiel huwelijk en het vertrouwen dat Karel in zijn vrouw had bleek toen hij haar tot regentes van Spanje benoemde voor het geval hij afwezig zou zijn. In 1527 werd hun eerste kind geboren, Filips II. Isabella overleed in 1539 tijdens de bevalling van haar zesde kind. Karel zou nooit meer hertrouwen.
Organisatie van het Spaanse rijk
Hoewel Karel I geen pogingen deed om de koninkrijken Castilië en Aragón onder één bestuurlijk-administratieve noemer te brengen, noemde hij zich nooit koning van Castilië, maar van heel Spanje, waarmee hij het gemeenschappelijk perspectief voor alle Spanjaarden onderstreepte. De rijen sloten zich achter de koning. Castilië werd in die tijd geregeerd door een aantal Raden, in het leven geroepen door de grootouders van Karel, waarvan de Koninklijke Raad voor Castilië de belangrijkste was. Ook was er een Raad voor de Oorlog, voor de Inquisitie en voor Financiën.
Een permanente stroom van belastinginkomsten werd steeds belangrijker en die werd gerealiseerd door introductie van de encabezamiento, een systeem van aanslagen aan lokale gemeenschappen of steden, die zelf konden beslissen hoe ze die doorberekenden aan hun inwoners. Bij dit systeem sneed het mes van twee kanten: de centrale regering wist zich verzekerd van een vaste stroom van inkomsten en plaatselijke bestuurders versterkten daarmee hun machtspositie. Naast de raden die zich bezighielden met bepaalde beleidssectoren, waren er ook territoriale raden zoals die voor Aragón en voor de Indiën. Secretaris van laatstgenoemde raad was Francisco de los Cobos, de rijzende ster aan het hof.
De meest invloedrijke figuur aan het hof was in die tijd kanselier Mercurino Gattinara, een Italiaanse jurist die zijn diensten had bewezen aan het hof van keizer Maximiliaan I, de grootvader van Karel. In 1518 werd Gattinara tot kanselier benoemd van Karel, een positie die hij tot aan zijn dood in 1530 bekleedde. Hij dichtte Karel bovenmenselijke kwaliteiten toe en was ervan overtuigd dat de keizer door God was uitverkoren tot opperste monarch die de wereld zou beheersen en zou behoeden voor de dreigingen van de moslims. Karel, die geen warme gevoelens koesterde voor zijn kanselier, was niettemin diep onder de indruk van het gedachtegoed van Gattinara en voelde zich helemaal thuis in de rol van de hoogste wereldlijke verdediger van het christendom. Hij was een goed katholiek die dagelijks de mis bijwoonde, maar als het erop aankwam, trotseerde hij de pauselijke macht.
De kanselier was er niet alleen op uit het enorme rijk van Karel van een zeer centralistische bestuursstructuur te voorzien, maar zag daarin natuurlijk ook voor zichzelf een belangrijke rol weggelegd. Dat was Karel echter een brug te ver: hij wenste zich niet geheel afhankelijk te maken van slechts één adviseur, hoe bekwaam dan ook. In plaats van het centralistische bestuursmodel dat Gattinara voor ogen stond, koos de keizer voor een gedecentraliseerd systeem dat de benoeming inhield van regenten over de verschillende onderdelen van het keizerrijk en versterking van het radenstelsel. Gattinara zou gaandeweg aan invloed inboeten en zijn positie als belangrijkste adviseur moeten afstaan aan Francisco de los Cobos, die zich een centrale positie wist te verwerven als kundig beheerder van de schatkist en zich daarbij ook enorm verrijkte.
Kolonisatie van de Indiën en de Filipijnen
Na de ‘ontdekking’ in 1492 van de Indiën, door Columbus werden in hoog tempo de Caraïbische eilanden gekoloniseerd. Als eerste Hispaniola, het huidige Santo Domingo en Haïti waar Columbus in 1496 een permanente nederzetting stichtte: Santo Domingo aan de rivier Ozama. Van daaruit begonnen de Spanjaarden de andere eilanden en het nabij gelegen continent te veroveren. In 1510 werd de basis verlegd naar Cuba waar in 1515 door de conquistador Diego Velázquez de Cuéllar de plaats Santiago de Cuba werd gesticht. Juan Ponce de León ontdekte in 1512 het schiereiland Florida en drie jaar daarna keek Vasco Nuñez de Balboa als eerste Spanjaard in Panama uit over de Pacific.
De eerste grote veroveringstocht werd gemaakt door Hernán Cortés. Hij veroverde Mexico in de jaren 1519 tot 1521, een huzarenstukje dat wel wordt vergeleken met de tocht van Alexander de Grote. Na zijn landing op het continent stichtte hij de Villa Rica de Vera Cruz, de eerste regeringszetel in wat de Spanjaarden Nieuw Spanje noemden. Daarna nam hij de Azteekse stad Tenochtitlan in, verwoestte haar en begon aan de bouw van wat later Mexico stad zou worden. Midden-Amerika werd met veel onderlinge strijd tussen de conquistadores in de periode 1522 tot 1547 veroverd, waarbij met name Francisco de Monteja de grootste moeite had om het schiereiland Yucatán onder controle te krijgen. In 1531 begon de tocht van Francisco Pizarro naar Peru. De hoofdstad der Inca’s, Cuzco, werd ingenomen in 1533 en Pizarro maakte enorme goudschatten buit op de Inca’s. Ecuador, Venezuela en Colombia volgden in de jaren dertig en in 1541 bereikte Francisco de Orellana, na de Amazone te zijn afgezakt, de Atlantische Oceaan. De verovering van Chili vond plaats in de jaren 1535 en 1540. Daarbij stuitten de conquistadores op de Mapuches in het gebied Araucanía, die zich met succes tegen de Spanjaarden verzetten door toepassing van uitgekiende gevechtstechnieken met gebruik van de lasso. In diezelfde periode werden delen van Argentinië en Bolivia veroverd. Vanaf 1521 drongen de Spanjaarden ook het Noord-Amerikaanse continent binnen en rond 1550 waren zij erin geslaagd Florida, Nieuw Mexico, Texas, Arizona, Colorado en Californië te koloniseren.
Van bijzondere betekenis voor de Spanjaarden was de tocht om de wereld die in 1519 in opdracht van Karel I startte onder leiding van de Portugees Ferdinand Magellaan. Het in 1494 gesloten verdrag van Tordesillas, waarmee de wereld in een Spaanse en Portugese invloedssfeer verdeeld werd, stond de Spanjaarden niet toe om via de Afrikaanse kust te proberen de specerijenrijke Molukken te bereiken. Vandaar de toestemming van Karel I voor de reis van Magellaan. De Portugees vond de doorvaart eind 1520 aan het uiterste puntje van het Zuid-Amerikaans continent. Magellaan kwam na een barre tocht over de Pacific in 1521 aan op de Filipijnen, waar hij vermoord werd bij zijn pogingen de bevolking te kerstenen. Zijn tweede man, de Spanjaard Juan Sebastián Elcano, rondde de reis af en was daarmee de eerste die de reis om de wereld voltooide.
Opleving in Castilië
In Castilië ging het bergopwaarts nadat daar in 1521 de opstanden van de Comunidades waren bedwongen. Het land kwam tot rust en werd op Spaanse bodem vele decennia lang geen oorlog gevoerd. De wolhandel floreerde vanwege de alsmaar toenemende vraag vanuit Vlaanderen en de productie nam toe, zij het dat in Castilië geen stevige industriële infrastructurele basis van de grond kwam. Zo werd de kans om een eigen hoogwaardige textielindustrie te ontwikkelen niet gegrepen. Deze economische groei leverde voldoende belastinggelden op om de tijdens de regeringsperiode van de katholieke vorsten opgebouwde staatsschuld af te betalen en toen de stroom van edelmetalen uit Amerika op gang kwam, groeide Castilië uit tot een natie die het geld fourneerde voor de imperialistische veldtochten van Karel V. Decennialang zou Castilië, dat tot 1700 gevrijwaard bleef van interne conflicten, deze rol blijven vervullen en een belangrijke financier zijn van het Habsburgse keizerrijk.
Het zilver en goud uit de Indiën die vanaf 1521 begonnen binnen te stromen, werd doorgaans vrijwel geheel doorgesluisd naar buitenlandse financiers bij wie Karel voortdurend in het krijt stond. Bekendste voorbeeld is de Zwabische bankiersfamilie van de Fuggers, die tot de allerrijksten van Europa behoorden en eerder een rol hadden gespeeld bij de verkiezing van Karel I tot keizer van het Heilige Roomse Rijk. De instroom van edelmetalen was in de eerste jaren nog bescheiden en bestond vooral uit goud, maar toen in 1545 de zilvermijn van Potosí in het huidige Bolivia en in 1548 de mijnen van Zacatecas in Mexico werden ontdekt, nam de toevoer van zilver enorme proporties aan.
Het keizerlijk imperium
Na zijn verkiezing tot keizer van het Heilige Roomse Rijk regeerde Karel I, koning van Spanje, als Karel V over een gigantisch gebied dat ongeveer de helft van Europa besloeg en een deel van Amerika. Het bestond uit zijn Spaanse bezittingen op het Iberisch schiereiland (Castilië en Aragón), de Italiaanse gebieden die onder de kroon van Aragón vielen (Napels, Sicilië en Sardinië) en gebieden in Amerika, waaronder het pas veroverde Mexico. Daarnaast waren er de Habsburgse bezittingen (Oostenrijk, Tsjechië, Slovenië en Hongarije) en de Nederlanden die hij erfde van zijn vader Filips de Schone. Tenslotte waren er de Duitse vorstendommen behorend bij het Heilige Roomse Rijk. Karel heeft zich gedurende zijn gehele regeerperiode moeten weren tegen aanvallen van vooral de Fransen en Ottomanen op onderdelen van zijn rijk die buiten het Iberisch grondgebied lagen. Ook voerde hij strijd binnen het Heilige Roomse Rijk tegen de protestantse vorstendommen. Al deze oorlogen werden grotendeels gefinancierd met gelden afkomstig uit het politiek rustige Castilië.
In gevecht met Frankrijk
Aan het begin van de zestiende eeuw werd het christelijke Europa zowel intern bedreigd door de opkomst van het protestantisme, als extern door de Ottomanen. Er hadden zich al schermutselingen voorgedaan in Noord-Afrika, waar de Ottomaanse admiraal Hayreddin Barbarossa de Spanjaarden uit Algiers had verdreven, maar ernstiger leek de opmars van de moslims in het oosten, waar zij hun zinnen gezet hadden op de verovering van Habsburgse eigendommen. Eigenlijk was er alle reden voor zowel Karel V als zijn tegenstrever, koning Frans I van Frankrijk, om de krachten te bundelen, maar in plaats daarvan vochten beide vorsten decennialang een bittere strijd om de hegemonie in Europa. Een strijd die een sterk persoonlijk karakter had omdat Frans I het niet kon verkroppen dat Karel V hem in de verkiezingsstrijd om het keizerschap van het Heilige Roomse Rijk had verslagen.
Het eerste conflict brak los toen Frans I van Frankrijk in 1521 aanvallen deed op Vlaanderen en Navarra. Deze aanvallen mislukten, waarna Frans I vanuit Milaan, dat hij in 1515 op de Spanjaarden had veroverd, de keizer trachtte te verdrijven uit het rijk Napels, een onderdeel van de kroon van Aragón. In de slag bij Pavía in 1525 leed de Franse koning echter een zware nederlaag tegen de keizerlijke troepen die destijds door inzet van de Spaanse tercios, reguliere eenheden en beducht vanwege hun bewegelijkheid en gebruik van de mobiele haakbus, schier onoverwinnelijk waren. Voor koning Frans I eindigde de veldslag bij Pavía dramatisch. Na een korte gevangenschap in Italië werd de Franse koning overgebracht als krijgsgevangene naar Madrid, waar hij overigens met alle egards werd behandeld en veel vrijheid genoot. Voordat hij werd vrijgelaten tekende Frans I een verdrag met Karel V, het verdrag van Madrid, waarin Frans afzag van alle aanspraken op Milaan, Genua, Bourgondië, Napels en Vlaanderen. Tevens zegde Frans toe te zullen huwen met Eleonora, de zuster van Karel.
Eenmaal vrijgelaten verbrak Frans I de overeenkomst en bereidde een nieuw oorlog voor, dit keer met steun van paus Clemens VII. Zij waren verenigd in de zogenaamde liga van Cognac, waarvan ook de republiek Venetië, Engeland en de graafschappen van Milaan en Florence deel uitmaakten. Deze liga beoogde de macht van Karel V in te perken en de Spanjaarden uit Italië te verdrijven. Daarmee verloor de paus zijn positie als pontificale arbiter uit het oog en mengde hij zich als leider van de kerk in een conflict tussen christelijke monarchen. Een keuze waarmee hij de Spaanse kerk voor een dilemma stelde. De Spaanse clerus steunde echter onverkort hun koning.
Na slag te hebben geleverd om Milaan trokken de keizerlijke troepen zuidwaarts en bereikten ze begin mei 1527 Rome dat een vernederende plundering wachtte. Veel van de plunderaars waren Duitse soldaten van protestantse huize die de gelegenheid te baat namen zich te wreken op de rooms-katholieke kerk. De strijd om Italië was echter nog niet ten einde. De liga van Cognac herstelde zich en de gevechten begonnen opnieuw. Met hulp van de Genuese vloot onder bevel van admiraal Andrea Doria begonnen de Fransen aan een beleg van Napels, een beleg waaraan eind 1528 een einde kwam.
De strijd in het Middellandse Zeegebied
Vanaf dat moment zochten de combattanten de vrede. Dit resulteerde mei augustus 1529 in het verdrag van Cambrai (Vrede van Kamerijk) dat inhield dat Karel afzag van zijn aanspraken op Bourgondië, terwijl Frans I alle aanspraken op Italiaans grondgebied liet varen. Paus Clemens VII keerde terug op zijn schreden van partijdigheid en kroonde in 1530 in Bologna Karel V tot keizer. Het zou de laatste keer zijn dat een keizer door een paus werd gekroond. De vrede van Cambrai kwam net op tijd, want de Ottomaanse legers van Süleyman I naderden in 1529 Wenen. Karel V stelde daar een groot leger tegenover van voornamelijk Duitse eenheden dat sterk genoeg leek om een eventuele Turkse aanval af te slaan. In 1532 ondernamen de Turken een tweede poging, maar weer was het de enorme legermacht van de keizer die hen afschrikten.
In een poging om de aandacht van de Turken af te leiden van Wenen wist de vloot van Andrea Doria greep te krijgen op het oostelijk deel van de Middellandse Zee, maar de keizerlijke posities – onder andere in Messina – bleken niet houdbaar door gebrek aan financiële middelen en moesten worden opgegeven. Ook in het westen, aan de Noord-Afrikaanse kust, bleven de Ottomanen in het offensief. In 1533 wisten zij de Spanjaarden uit Algiers te verdrijven en het jaar daarop kregen zij Tunis in handen. Dat was voor de keizer, die met zijn Spaanse troepen na de aftocht van Süleyman koers had gezet in zuidelijke richting, aanleiding om een poging te wagen voor eens en altijd een einde te maken aan de moslim-dreiging vanuit Afrika.
In 1535 bracht hij een indrukwekkende vloot bijeen, waaronder schepen uit Vlaanderen, Napels, Portugal en natuurlijk de Genuese vloot onder bevel van Andrea Doria. Deze legermacht landde bij de ruïnes van Carthago en zette koers richting Tunis dat in handen was van Hayreddin Barbarossa. Na een moeizame verovering van de vestiging La Galeta werd Tunis ingenomen en zag Barbarossa zich genoodzaakt te vluchten. Een poging van Karel om in 1541 Algiers te veroveren liep uit op een enorme mislukking. Het slechte weer maakte een landing onmogelijk en de vloot dreef uiteen.
Opnieuw oorlog met Frankrijk
Voordat de keizer Algiers probeerde in te nemen, barstte er voor de derde keer een conflict uit met Frankrijk. Toen de hertog van Milaan overleed, zag Frans I zijn kans schoon en viel Italië binnen. Turijn wist hij te veroveren, maar de stad Milaan bleef in handen van Karels neef Felipe, de opvolger van de hertog. Karel sloeg terug door Frankrijk binnen te dringen vanuit Spanje, maar de veldtocht mislukte. Vrede werd gesloten in 1538 met het verdrag van Nizza (Nice, destijds de hoofdstad van het graafschap Nizza dat deel uitmaakte van het Heilige Roomse Rijk), dat mikte op het bevorderen van langdurige samenwerking tussen beide christelijke grootmachten en hen in staat te stellen gezamenlijk effectief op te treden tegen de Turken en protestantse Duitse vorstendommen.
Een vierde poging van Frans I om Karel V de voet dwars te zetten dateert uit de jaren 1542 tot 1544, toen de Franse koning een alliantie was aangegaan met Süleyman I en de gecombineerde Frans-Turkse vloot de stad Nizza innam. De keizerlijke troepen wisten de stad te ontzetten, maar leden vervolgens een nederlaag in de bloedige slag van Ceresole, gelegen iets ten zuiden van Turijn. Hoewel dit een veelbelovende overwinning was voor de Franse koning, zag hij zich genoodzaakt zijn troepen naar Frankrijk te verplaatsen vanwege een dreigende invasie door legers van de keizer die in Hendrik VIII van Engeland een nieuwe bondgenoot had vonden. Deze invasie begon in mei 1544, maar werd geen succes. Moe van de onderlinge strijd, maar ook omdat Karel V verwikkeld was in een conflict met Duitse protestanten werd in 1544 door de strijdende partijen de vrede van Crepy gesloten, waarmee voor Karel de oorlogen met de Franse koning voorlopig voorbij waren.
De strijd tegen de protestanten
Met de bevestiging van zijn 95 stellingen op de poort van de kerk in Wittenberg, begon Maarten Luther zijn pogingen om de rooms-katholieke kerk van binnenuit te hervormen. In juni 1520 vaardigde paus Leo X een bul uit waarin hij Luther verzocht een deel van zijn stellingen in te trekken, maar toen Luther weigerde, werd hij begin 1521 geëxcommuniceerd. Als verdediger van het rooms-katholieke geloof en van de stabiliteit in zijn rijk, trachtte Karel V te voorkomen dat er een scheuring in de kerk zou optreden en bood hij Luther tijdens de Rijksdag van Worms de gelegenheid onder vrijgeleide zijn stellingen te verdedigen. Niets mocht meer baten. Luther hield voet bij stuk en ook Karel deed Luther in de ban.
Er was Karel veel aan gelegen om de eenheid in zijn rijk te bewaren vanwege de Ottomaans dreiging en op de Rijksdag te Augsburg in 1530 werd dan ook een volgende poging gewaagd om een verzoening te bewerkstelligen met de protestanten die intussen al waren overgegaan tot confisquering van kerkelijke bezittingen. De door Melanchton, de naaste medewerker van Luther, opgestelde Augsburgse Belijdenis kon echter geen genade vinden in de ogen van de keizer die opnieuw het edict van Worms bevestigde en teruggave eiste van de geconfisqueerde bezittingen. De strijd escaleerde toen de protestanten zich in 1531 verenigden in het Schmalkaldisch verbond. Gedurende de jaren dertig sloten steeds meer vorstendommen en rijkssteden zich aan bij dit verbond, wat een reactie opriep van de katholieke vorsten die in 1538 de Heilige liga van Neurenberg oprichtten. In 1544 begon de keizer maatregelen te treffen om de protestanten desnoods met geweld te bestrijden. Het gewapende conflict startte toen de besluiten van het op aandringen van Karel V in 1545 begonnen concilie van Trente door de protestanten werden afgewezen. Na enkele inleidende schermutselingen tussen protestantse en katholieke vorsten troffen de legers van protestanten en de keizer elkaar in 1547 te Mühlberg aan de oevers van de Elbe. De protestanten vernielden alle bruggen en meenden daarmee beschermd te zijn door de rivier die hen scheidde van de goed getrainde troepen van Karel V. Maar deze wisten bij verrassing de rivier over te steken en vernietigden het protestantse leger voordat het op de vlucht kon slaan. De opstandige vorsten werden door Karel met enige clementie behandeld, maar het Schmalkaldisch verbond liet hij ontbinden.
Het verdrag van Augsburg
Ondanks de militaire overmacht van Karel V op zijn protestantse tegenstrevers, kon hij niet voorkomen dat de ideeën van de in 1546 overleden Luther diep doordrongen in het Heilige Roomse Rijk. Deze ideeën bestrijden met geweld was gewoon geen optie meer. Karel riep in 1548 de Rijksdag van Augsburg bijeen om te proberen een oplossing te vinden voor de problemen in zijn rijk. Zijn decreet, het Augsburger Interim, dat bepaalde concessies deed aan de protestanten viel echter slecht bij de protestantse vorsten en wekte de ergernis op van zowel de paus als van een aantal katholieke keurvorsten die de groeiende macht van Karel V met argwaan bekeken. De protestantse vorsten reageerden op het Augsburgse Interim met het sluiten van het geheime verdrag van Chambord met de Franse koning Hendrik II in 1551. Hendrik beloofde hen steun in ruil voor Cambrai en de bisschopssteden Verdun, Metz en Toul. Terwijl de Franse koning de hem toegezegde gebieden bezette, trokken de opstandige vorsten onder aanvoering van Maurits van Saksen op naar Innsbrück, de verblijfplaats van Karel V, die ternauwernood aan gevangenneming kon ontsnappen en moest vluchten naar Italië. Een allerlaatste poging van Karel om zijn greep op de situatie te behouden eindigde in 1553 met het mislukken van het beleg van Metz. Uiteindelijk werd de vrede getekend met het verdrag van Augsburg waarin aan de Duitse vorsten de vrijheid gelaten werd om voor hun rijken te kiezen voor het katholicisme of het protestantisme. Dat hield overigens geen individuele godsdienstvrijheid in.
Karels laatste jaren
Gedurende de jaren vijftig probeerde Hendrik II van Frankrijk voor de laatste keer om de macht van Karel V te breken. Hij startte met een succesvol offensief in Lotharingen, maar zijn poging om Toscane te veroveren mislukte in 1554. Begin 1556 wist Karel de Franse koning te dwingen het vredespact van Vaucelles te sluiten. In datzelfde jaar besloot Karel V tot abdicatie en liet zijn Spaanse bezittingen na aan zijn zoon Filips II, die ook de Nederlanden erfde. Karels broer Ferdinand erfde het keizerrijk en werd in 1558 formeel tot keizer van het Heilige Roomse Rijk benoemd. Frankrijk groef nog één keer de strijdbijl op, maar leed opnieuw een nederlaag tegen Filips II in de slag bij Saint Quentin, een gevecht waarin, zoals eerder gebeurde, de Spaanse tercios hun diensten bewezen. Frankrijk zag zich gedwongen tot het sluiten van de vrede van Cateau-Cambrésis (1559), waarmee Frankrijk zijn aanspraken op Italiaanse gebieden opgaf. De Habsburgers hadden zich definitief gevestigd als de belangrijkste machtsfactor in Europa ten koste van Frankrijk.
Karel, wiens gezondheid sterk achteruit was gegaan, keerde terug naar Spanje, waar hij in februari zijn intrek nam in een paleis naast het klooster van Yuste, nabij de Sierra de Gredos en ver van het politiek gewoel. Hij had ernstig te lijden van jicht en gaf er de voorkeur zijn laatste levensjaren in rust en overdenking door te brengen. Hij overleed op 21 september 1558 aan malaria na een pijnlijke doodsstrijd. Zijn stoffelijk overschot werd later door Filips II overgebracht naar het Escorial.